Nieuws over entreeremmers

Gegevens

19 september 2003

door Hiv Vereniging Nederland

Kees Rümke

UK 427,857
Tijdens de ICAAC-conferentie in de VS werd nieuws gepresenteerd over de nieuwe entreeremmer UK 427,857 van de firma Pfizer. Het remt de co-receptor CCR5 (co-recepetor van hiv dat NSI is). Het middel wordt als pil toegediend en dus niet per onderhuidse injectie zoals T-20 en T-1249. 24 hiv-positieven gebruikten het middel gedurende 11 dagen als monotherapie. Ze kregen ofwel 25mg per dag of 100mg tweemaal daags ofwel een placebo. Met de lage dosis daalde de viral load met 60% en met de hoge dosering is dat 96%. Zoals bijna altijd bij dit soort eerste trials werd gesteld dat het middel goed verdragen werd het middel goed verdragen en zouden er geen ernstige of serieuze bijwerkingen zijn.

In theorie loop je met CCR5-remmers het gevaar dat hiv een andere co-receptor gaat gebruiken namelijk CXCR4. Dat zou niet gunstig zijn omdat hiv dat CXCR4 gebruikt agressiever is. Je komt dan van de regen in de drop.
Waarschijnlijk kan hiv ook resistent worden tegen een CCR5-remmer zonder dat het een andere co-receptor ging gebruiken. Hoe het ook zij, als hiv door een combinatie krachtig wordt geremd is het gevaar voor het ontstaan van resistentie gering, en dus waarschijnlijk ook voor een co-receptor switch.

T-1249
Van fusieremmer T-1249 is ook enig nieuws. Mij is alleen niet echt duidelijk wat het echte nieuws is. 53 hiv-positieven met resistentie tegen T-20 kregen T-1249, naast hun oude combinatie (maar zonder T-20). Na 11 dagen was bij de helft de viral load gedaald met meer dan 94%. Dit is natuurlijk een zeer goede uitkomst, maar in het verleden is een vergelijkbaar onderzoek gedaan bij een kleinere groep, waarvan de resultaten bijna gelijk waren.

Links
Abstract UK 427,857
Abstract T-1249
Nieuwe soorten hiv-remmers in ontwikkeling (met meer uitleg over entreeremmers, CCR5, CXCR4, SI en NSI)

Doek valt voor Aidsvax-vaccin

Gegevens

13 november 2003

door Hiv Vereniging Nederland

Kees Rümke

De eerste uitslagen van een trial met het aids-vaccin Aidsvax B/E in Thailand zijn teleurstellend. Een groep van 2550 druggebruikers werd gedurende 3 jaar gevolgd. De helft kreeg het vaccin, de andere helft een placebo. Na het einde van de trial waren er 105 deelnemers in de placebogroep geïnfecteerd en 106 in de vaccingroep. Met andere woorden het vaccin werkte hoegenaamd niet.
Ook is er onderzocht of de hiv-positieven in de vaccingroep minder snel ziek werden dan de hiv-positieven in de placebogroep. Op deze wijze bleek het vaccin ook niet effectief te zijn.
Aidsvax B/E is verwant aan Aidsvax B/B waarmee begin 2003 al teleurstellende resultaten geboekt zijn. Het B/B vaccin leek ook niet te werken, maar een bekritiseerde subgroep analyse suggereerde dat het vaccin mogelijk wel effectief zou zijn bij zwarte mensen en Aziaten. De kritiek op de cijfers destijds was dat als je maar in genoeg subgroepen kijkt de kans steeds groter wordt dat je er een vindt waarin door toeval het vaccin wel lijkt te werken. De analyse was hier niet voor gecorrigeerd, waardoor de kans dat het gunstige resultaat een toevalstreffer is veel kleiner leek dan deze in werkelijkheid was. Kennelijk probeerde Vaxgen, de fabrikant van het vaccin, met deze mooie verhalen over subgroepen de koers van haar aandeel te beschermen. Nu het verwante middel Aidsvax B/E geflopt is bij Aziaten mogen we aannemen dat de ontwikkeling van Aidsvax beëindigd zal worden of op een laag pitje komt te staan. Mogelijk kan het vaccin het effect van andere vaccins wel versterken, al lijkt de hoop daar op nu gering.
Aidsvax is een vaccin dat antistoffen doet aanmaken tegen gp120, een eiwit aan de variabele buitenkant van hiv. Het vaccin wekt geen cellulaire afweer op tegen hiv (T-cellen die specifiek geïnfecteerde cellen doden). Het verschil tussen Aidsvax B/B en B/E is dat B/B bestaat uit twee nagemaakte stukjes gp120 van subtype B van hiv-1, terwijl B/E een stukje van subtype B en een stukje van subtype E bevat. Subtype B is het meest voorkomende subtype in de Westerse wereld. In Thailand komt naast subtype E voor.

Op deze website
Preventieve vaccins tegen hiv
Hiv-vaccin Aidsvax werkt niet (Hivnieuws 82 mei 2003)

Links op het web
Persbericht VaxGen
Aidsmap
Reactie IAVI
Reactie AVAC
Kritiek TAGline op analyse Aidsvax B/B trial

levensverzekeringen voor hiv-positieven

Gegevens

19 september 2003

door Hiv Vereniging Nederland

Kees Rümke

In The Lancet van 13 september 2003 stond een artikel over het overlijden van hiv-positieven in Zwitserland. Hiv-positieven die geen hepatitis C co-infectie hebben en bij wie combinatietherapie aanslaat heeft een even lage, of lagere kans om te overlijden als genezen kankerpatiënten. De schrijvers merken hierbij op dat ex-kankerpatiënten wel een levensverzekering kunnen krijgen en hiv-positieven niet.

Het onderzoek
De onderzoekers volgden de hiv-positieven die deelnamen met het Zwitserse cohortonderzoek (SHCS, vergelijkbaar met het Nederlandse SHM-cohort) van 1997 tot en met 2001. Ze vergeleken de sterfte in het cohort met die van de algemene Zwitserse bevolking. De sterfte van hiv-positieven is nog altijd groter dan die van hiv-negatieven. Maar er zijn enorme verschillen tussen de verschillende subgroepen. Het maakt uit of de behandeling aanslaat en of iemand naast hiv ook een infectie met hepatitis C heeft.
De onderzoekers volgden 3963 hiv-positieven die de Zwitserse nationaliteit hebben en bij wie getest is op de aanwezigheid van antistoffen tegen hepatitis C. Er werd een vergelijking gemaakt met de overlijdensgegevens van de algemene Zwitserse bevolking. Hoeveel hiv-positieven overleden er extra per jaar vergeleken met de algemene bevolking? Dit werd uitgedrukt in oversterfte per 1000 mensen per jaar.
Therapiesucces werd gedefinieerd als het behalen van tenminste 250 CD4-cellen na minstens 6 maanden combinatietherapie. Hoeveel CD4-cellen men had bij de start van de combinatietherapie maakte niet uit (of iemand wel of niet de diagnose aids had ook niet, in weerwil van wat Het Parool berichtte). Bij deze analyse werd ook niet gekeken naar de viral load.
Bij de groep hiv-positieven die geen hepatitis C hadden en bij wie de combinatie succesvol was, was de oversterfte minder dan 5 per 1000 personen per jaar. Bij patiënten bij wie behandeling van kanker succesvol was ligt de oversterfte tussen de 5 en 20 per 1000 personen per jaar. De ex-kankerpatiënten kunnen wel een levensverzekering afsluiten, maar hiv-positieven niet. De onderzoekers concluderen dat hun studie een eerste actuariële aanwijzing geeft dat hiv-positieven onder voorwaarden een levensverzekering moeten kunnen afsluiten.

Viral load en hepatitis C
Bij therapiesucces werd in eerste instantie niet gekeken naar de viral load. Wanneer ook de viral load betrokken wordt in de analyse dan worden de uitkomsten gunstiger. Geen hepatitis C, wel therapiesucces en een viral load onder de 400 leidt tot een oversterfte van ongeveer 3 per 1000 personen per jaar.
Wie wel hepatitis C had, heeft volgens het onderzoek een slechtere prognose. Bij therapiesucces lag de oversterfte bij deze groep tussen 20 en 26 per 1000 personen per jaar. De onderzoekers kunnen niet uitmaken waaraan dit verschil ligt. Naast de hepatitis C infectie zou het ook (voormalig) druggebruik kunnen zijn. Er waren namelijk te weinig hiv-positieven zonder hepatitis C met een geschiedenis van intraveneus druggebruik en te weinig hiv-positieven die geen drugs hebben gebruikt die wel hepatitis C hebben. Daardoor konden beide parameters (die beiden wijzen op een slechtere prognose) niet van elkaar worden onderscheiden.

Commentaar
Er zijn eerdere onderzoeken gedaan naar overleving van hiv-positieven. We weten dat de sterfte na de introductie van combinatietherapie in 1996 sterk gedaald is en in de daarop volgende jaren verder daalde. Veel van dergelijke onderzoeken houden geen rekening met de enorme verschillen die er tussen hiv-positieven bestaan. Het maakt nog al uit of iemand door eerder slikken van hiv-remmers resistent virus heeft gekregen. Bij resistentie zijn de behandelingsopties minder goed en dus zullen in deze groep meer hiv-positieven overlijden. Andere factoren, zoals co-infectie met hepatitis C of druggebruik zullen ook negatief uitwerken. Wanneer de verschillende groepen niet van elkaar worden onderscheiden dan geeft dat een te somber beeld van wat de prognose is van hiv-positieven die in 2003 beginnen met combinatietherapie. In het Zwitserse onderzoek wordt zulke onderscheiden wel gemaakt.
Misschien is ook het algemene beeld van deze studie zelfs iets te somber. Voor therapiesucces volstond het dat iemand tenminste een half jaar combinatietherapie gebruikt heeft en dat het aantal CD4-cellen ten minste een keer hoger was dan 250. Bovendien werd er in eerste instantie niet gekeken naar de viral load. Zou je strengere criteria aanleggen voor therapiesucces dan zou de oversterfte nog lager geweest zijn.

Ander onderzoek
Naast het Zwitserse onderzoek is er onlangs nog een onderzoek gepubliceerd naar overleving gedurende 3 jaar bij 9323 hiv-positieven die startten met hun eerste combinatietherapie. Dit was een onderzoek van de ART Cohort Collaboration bij verschillende cohortstudies. Uit dit onderzoek bleek dat de data na 6 maanden start van de behandeling belangrijker zijn dan die bij start van de behandeling. Een hiv-positieve die na een half jaar combinatietherapie een viral load onder de 500 heeft en tussen 200 en 349 CD4-cellen, jonger is dan 50, geen aidsdiagnose heeft en niet geïnfecteerd is door druggebruik, heeft een kans van 1,5% om te overlijden binnen 3 jaar. Helaas worden in dit onderzoek niet de cijfers genoemd voor de hiv-negatieve bevolking. Hoewel de data in dit onderzoek niet op een manier zijn gepresenteerd zoals die voor verzekeraars gebruikelijk is, lijkt ook deze studie een krachtig argument om hiv-positieven in aanmerking te laten komen voor een levensverzekering.

Verbond van verzekeraars
In Het Parool noemt een woordvoerder van het Verbond voor Verzekeraars als argument om hiv-positieven uit te sluiten van levensverzekeringen dat de Zwitserse studie niet kan uitsluiten dat de behandeling na 10 of 20 jaar ernstige bijwerkingen geeft. Dat is inderdaad niet bekend. Maar het is bevreemdend dat ex-kankerpatiënten wel een levensverzekering kunnen afsluiten. Hoe lang is er ervaring met succesvolle behandeling van kanker? Dat zal in veel gevallen minder dan 10, 20 of 30 jaar zijn.

Links
De publicatie van het Zwitserse onderzoek in The Lancet
ART cohort collaboration onderzoek
Het Parool

Atazanavir: positief registratieadvies

Gegevens

21 november 2003

door Kees Rümke

Auteur: Kees Rümke

In de vergadering van 18-20 november 2003 heeft het EMEA een positief advies gegeven om de proteaseremmer atazanavir (Reyataz) te registreren in de Europese Unie als hiv-remmer voor hiv-positieven die al eerder combinatietherapie hebben gebruikt. (EMEA is het Europees geneesmiddelenbureau.)

Normaal gesproken duurt het 3 maanden totdat de Europese Commissie dat advies overneemt. Na registratie in de EU duurt het nog maximaal 3 maanden voordat VWS een besluit over vergoeding neemt.

Tot die tijd zal atazanavir in Nederland verkrijgbaar zijn via een Early Access Programme.

Atazanavir is een proteaseremmer die anders dan de andere geen effect heeft op de hoeveelheid cholesterol en triglyceriden. Wel kan atazanavir de huid geel verkleuren (verhoging van galkleurstof). Het middel kan éénmaal daags met voedsel (maaltijd of snack) ingenomen worden. Vaak wordt het middel samen met een lage dosis ritonavir gegeven om de bloedspiegel op te voeren. Met ritonavir bedraagt het aantal dagelijks in te nemen pillen 3, zonder ritonavir is dat 2.

Combinatie ddI + 3TC + tenofovir werkt niet

Gegevens

17 oktober 2003

door Kees Rümke

Auteur: Kees Rümke

Laatst gewijzigd: 27 november 2003

De laatste tijd komt er vooral slecht nieuws over combinaties die alleen uit drie nucleoside analogen bestaan. Was er eerder al slecht nieuws over Trizivir en zeer slecht nieuws over eenmaal daags abacavir + 3TC + tenofovir, nu is er dramatisch slecht nieuws over de combinatie ddI + 3TC + tenofovir. Het nieuws was reden voor Gilead, de fabrikant van tenofovir, om een waarschuwingsbrief te sturen aan de aidsbehandelaren.

In een kleine trial zou de combinatie gedurende 24 weken worden gegeven aan 24 hiv-positieven die nog niet eerder hiv-remmers hadden gebruikt. Na 12 weken werd er een analyse gemaakt. Bij 91% van de deelnemers faalde de combinatie, wat gedefinieerd was als een daling van de viral load met minder dan 99% (2 log). Bij 21 deelnemers werd een resistentiebepaling gedaan. Bijna iedereen bleek hiv te hebben dat resistent was geworden tegen 3TC (M184I/V mutatie) en 10 van hen had daarnaast resistentie tegen abacavir en ddI (K65R). De combinatie is dus niet een beetje minder effectief dan andere combinaties (wat je van Trizivir kan zeggen), maar totaal ineffectief.

Tussen ddI en tenofovir is een interactie. Tenofovir verhoogt de bloedspiegel van ddI. Daarom werd in deze studie een lagere dosis ddI gebruikt (250 mg per dag) om de interactie te compenseren. Deze lagere dosis is gebruikelijk bij de combinatie van beide middelen en lijkt dus niet de oorzaak van het debacle te zijn.

In een eerdere trial bleek eenmaal daags abacavir + 3TC + tenofovir ineffectief te zijn. De oorzaak van het falen was of een interactie tussen tenofovir en abacavir in de cel en/of een te lage drempel tegen resistentie vorming. Een mutatie (M184V) levert resistentie tegen 3TC op en een tweede (K65R) volstaat om de hele combinatie onwerkzaam te maken. Dat zijn dezelfde mutaties die de combinatie ddI + 3TC + tenofovir nekt.

Het is dus waarschijnlijk dat bij beide combinaties de lage drempel tegen resistentie de oorzaak van het falen is. Tegen middelen als AZT of d4T en bij veel proteaseremmers zijn meerdere mutaties nodig voordat hiv er zwaar resistent tegen wordt. Combinaties met andere nucleoside analogen dan AZT of d4T zijn dus kwetsbaarder voor resistentie dan combinaties met deze middelen. Daar komt bij dat combinaties met drie nucleoside analogen (Trizivir, d4T + ddI + 3TC) minder effectief zijn dan combinaties met niet-nucleosiden en/of proteaseremmers. Als dan ook nog eens de drempel tegen resistentie gering is dan is dat kennelijk vragen om rampen.

Bij het ontstaan van resistentie tegen niet-nucleosiden (efavirenz en nevirapine) volstaat één mutatie. Wanneer deze middelen gecombineerd worden met 3TC + abacavir of ddI of tenofovir dan lijken dat wel goede combinaties te zijn. Er is één mutatie meer nodig om de combinatie inactief te maken en dergelijke combinaties zijn waarschijnlijk krachtiger.

Er zijn tegenwoordig veel hiv-remmers beschikbaar en er is veel bekend over combinaties die wel effectief zijn. Experimenteren met combinaties waarover weinig of niets bekend is, kan riskant zijn.

Links:
Aidsmap
Dear doctor letter
Meer over abacavir + 3TC + tenofovir

Hepatitis C en homoseks

Gegevens

11 december 2003

door Kees Rümke

Auteur: Kees Rümke

Uit Engeland komen sterke aanwijzingen dat hiv-positieve homomannen via seksueel contact hepatitis C kunnen oplopen. Er is altijd een debat geweest of hepatitis C seksueel overdraagbaar is. De opvatting in Nederland is dat dit niet het geval is, of dat de kans op overdracht miniem is. Partners van iemand met hepatitis C wordt om die reden niet speciaal aangeraden om een condoom te gebruiken.
Hepatitis C wordt overgedragen door bloed-bloed contact. Het delen van injectiespuiten is de belangrijkste vorm van overdracht. Maar niet de enige, want er wordt aangenomen dat het delen van attributen bij druggebruik (waaronder de rietjes bij cokegebruik), het delen van tandenborstels en scheermesjes ook een rol speelt.
In Londen is een uitbraak van nieuwe hepatitis C infecties gaande onder hiv-positieve homomannen. Nu doen homomannen in hun leven ook andere dingen dan het bedrijven van seks. Het delen van rietjes bij het snuiven van coke zou dus ook de oorzaak kunnen zijn. Bij de 50 homomannen met een dubbele infectie die in Londen onderzocht zijn, was onbeschermde anale seks de enige gemeenschappelijke factor. Veel van de mannen deden ook aan vuistneuken en 40% had syfilis in het jaar voordat ze hepatitis C kregen. Vuistneuken en het hebben van een SOA zullen dus extra risicofactoren zijn.
In Londen worden nu bij hiv-positieven elke drie maanden standaard leverfunctietesten gedaan. Is de uitslag abnormaal dan wordt er getest op antistoffen en viral load van hepatitis C. Behandeling van acute hepatitis is waarschijnlijk effectiever dan behandeling van chronische hepatitis, maar men wacht nu 12 weken voor het aanbieden van behandeling omdat bij 12 van 22 mensen die zich niet direct lieten behandelen de hepatitis load spontaan ondetecteerbaar werd. De behandeling van hepatitis C is zwaar en is niet bij iedereen effectief. Het bestaat uit een combinatie van peginterferon en ribavirine gedurende 24 of 48 weken. Wanneer de behandeling aanslaat is geen verdere behandeling nodig.
Men schat dat van 100 mensen die geïnfecteerd zijn met hepatitis C, er 85 een chronische infectie krijgen. Het virus verdwijnt niet en blijft meetbaar in het bloed. Daardoor krijgen 70 van hen op den duur een chronische leverziekte, 15 van hen krijgen binnen 20 tot 30 jaar cirrose (verlittekening van levercellen). Van hen sterven er 5 als gevolg van de cirrose of aan leverkanker.

Links
Meer informatie over hepatitis op deze website
Meer informatie over de uitbraak op aidsmap

Dit is een bewerking van een artikel dat eerder verscheen in Hivnieuws 86, januari 2004